Round 4 vervolgt de Fight Night-serie en laat spelers wederom de ring betreden met de grootste boksers op aarde, zowel van nu als vroeger. Behalve de verschillen in vechtstijlen hebben nu ook de lengteverschillen en verschillen in lichaamsbouw van de boksers invloed op de manier van spelen. Zo is legende Mike Tyson bijvoorbeeld een stuk kleiner dan Lennox Lewis, maar daardoor ook sneller in het blokkeren en ontwijken van aanvallen. Lewis heeft daarentegen weer langere armen, waardoor hij van grotere afstand flink kan uithalen.

Dankzij de techniek achter Fight Night Round 4 ziet de game er realistischer uit dan ooit, met rondspattend zweet en naar beneden sijpelend bloed. Daarnaast is geen enkele aanval en animatie hetzelfde, waardoor de slow-motion beelden van elke klap er telkens anders uitzien. De impact van elke klap wordt apart berekend, waardoor het lichaam op elke stoot anders reageert. Hierbij spelen dingen als uitputting, adrenaline, voetenwerk en timing allemaal een belangrijke rol.

In Fight Night Round 4 is het mogelijk om met de grootste sterren uit de bokshistorie in de ring te stappen. Zo worden wedstrijden tussen legendes als Mike Tyson en Muhammad Ali mogelijk, terwijl deze het ook kunnen opnemen tegen de boksers van nu. Naast verschillende modi om in je eentje te spelen bevat Fight Night Round 4 een aantal mogelijkheden om het tevens tegen anderen op te nemen. Zo kun je een gevecht aangaan met iemand naast jou op de bank, maar ook kun je online de ring instappen om jouw vaardigheden tegen spelers van over te wereld te testen.