Clash of the Titans: The Video Game is gebaseerd op de film Clash of the Titans. In de game betreed je de rol van Perseus die het opneemt tegen Hades, de God van de Onderwereld. Hades probeert de krachten van Oppergod Zeus te verkrijgen om de aarde in een hel te doen veranderen.

De game is een hack-and-slash-game waarin meer dan 100 verschillende vijanden uit de Griekse mythologie bestreden moeten worden. Voorbeelden van deze vijanden zijn Medusa, een gevaarlijk vrouwelijk wezen met slangenharen dat mensen in steen kan veranderen, en de Kraken, het zeemonster.

Je kunt de vijanden met meer dan tachtig verschillende wapens te lijf gaan. Daarnaast zijn de wapens van vijanden ook te gebruiken om vijanden te verslaan en de ruim tachtig missies te voltooien. Deze missies vinden verdeeld over vijftien gebieden plaats.