Crysis 2 speelt zich af in de toekomst en plaatst je in een wereld die is verwoest door een reeks klimaatrampen. De maatschappij staat op de rand van de afgrond en juist op dat moment keren de buitenaardse wezens terug naar aarde met een leger om de mensheid te vernietigen. Hun aanval begint in New York. De stad staat in vuur en vlam, in de straten patrouilleren de buitenaardse strijdkrachten en de inwoners worden geveld door een epidemie.

De Amerikaanse strijdkrachten zijn niet opgewassen tegen het invasieleger en het is aan een supersoldaat om de wereld te redden. De speler neemt plaats in het speciale pak van deze soldaat en moet gebruikmaken van alle extra mogelijkheden die deze zogenaamde Nanosuit 2 biedt. Dit pak geeft de speler bijzondere krachten. Zo kan hij onzichtbaar worden, zeer snel bewegen en bijzonder harde klappen uitdelen.

De verschillende Nanosuit-krachten in combinatie met de verschillende beschikbare wapens geeft de speler de mogelijkheid om zijn aanvalstactiek steeds aan te passen aan de situatie. Dit geldt niet alleen voor de verhaalmodus, maar ook voor de competitieve multiplayermodus waarin de speler het opneemt tegen andere spelers online.